GMP解讀：質(zhì)量控制與質(zhì)量保證(下)
（二）物料和產(chǎn)品放行
藥品質(zhì)量事關(guān)生命安危，新版GMP明確了物料能否放行使用，須由指定的質(zhì)量管理人員進行質(zhì)量評價后作出決定；產(chǎn)品能否放行到市場，需由質(zhì)量受權(quán)人進行綜合判斷后予以批準(zhǔn)。
新版GMP第二百二十八條提出了物料與產(chǎn)品批準(zhǔn)放行的原則性要求。明確物料與產(chǎn)品的放行應(yīng)分別建立操作規(guī)程，并要求對放行批準(zhǔn)過程進行記錄。第二百二十九條提出了物料放行的基本要求，強調(diào)了僅依據(jù)企業(yè)自己的檢驗結(jié)果不能放行物料，還需對生產(chǎn)商的檢驗報告、物料包裝完整性和密封性的檢查情況進行綜合評價，物料的質(zhì)量評價人員需在質(zhì)量管理部門內(nèi)部指定（未強制要求必須是質(zhì)量受權(quán)人）。第二百三十條明確了產(chǎn)品放行的基本要求（即必要條件）。特別強調(diào)了產(chǎn)品放行的首要原則是藥品質(zhì)量及其生產(chǎn)過程符合注冊和GMP要求：須核實生產(chǎn)工藝和檢驗方法處于已經(jīng)驗證狀態(tài)；所有法定檢驗程序已經(jīng)完成，并符合法定標(biāo)準(zhǔn)；經(jīng)審核的批生產(chǎn)記錄和批檢驗記錄真實、完整、正確；所有的變更均按程序完成了變更；所有的偏差均按程序完成了調(diào)查與處理，并就偏差對本批產(chǎn)品及其他批次產(chǎn)品的潛在影響有明確的評估結(jié)論，經(jīng)過上述評價后，由質(zhì)量受權(quán)人（或其他經(jīng)授權(quán)的人員以質(zhì)量受權(quán)人的名義）作出最終結(jié)論。
在此特別提醒，企業(yè)若制定有高于國家標(biāo)準(zhǔn)的成品內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)或增加了檢驗項目時，則藥品放行標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)按企業(yè)的內(nèi)控放行標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行。成品檢驗報告上可以體現(xiàn)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)增加的檢驗項目或提高的指標(biāo)，不符合內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的不得放行。
（三）持續(xù)穩(wěn)定性考察
穩(wěn)定性研究是藥品質(zhì)量控制研究的主要內(nèi)容之一，穩(wěn)定性試驗的目的是考察原料藥、中間產(chǎn)品或制劑的性質(zhì)在溫度、濕度、光線等條件的影響下隨時間變化的規(guī)律，為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運輸條件和有效期的確定提供依據(jù)。它一般始于藥品的臨床前研究，在藥品臨床研究期間和上市后仍需進行穩(wěn)定性研究。
新版GMP第二百三十一條明確了對上市藥品進行持續(xù)穩(wěn)定性考察的目的。就是鑒于產(chǎn)品研發(fā)階段獲取的藥品穩(wěn)定性數(shù)據(jù)有其局限性。因此，在商業(yè)化生產(chǎn)后，有必要通過持續(xù)穩(wěn)定性考察繼續(xù)監(jiān)測在有效期內(nèi)藥品的質(zhì)量，并確定藥品可以或預(yù)期可以在標(biāo)示的貯存條件下，符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的各項要求，以降低使用者的風(fēng)險。
第二百三十二條進一步明確了持續(xù)穩(wěn)定性考察的對象是市售包裝藥品。另外，對于需較長時間貯存的待包裝產(chǎn)品和中間產(chǎn)品也提出了進行穩(wěn)定性考察的要求。
新版GMP還要求持續(xù)穩(wěn)定性考察要有方案和報告，對于用于穩(wěn)定性考察使用的恒溫恒濕箱、房間等設(shè)備或設(shè)施應(yīng)進行設(shè)備確認(rèn)和維護（第二百三十三條）。穩(wěn)定性考察的時限應(yīng)涵蓋藥品有效期，并對持續(xù)穩(wěn)定性考察方案必須包括的內(nèi)容進行了明確（第二百三十四條）。
持續(xù)穩(wěn)定性考察方案應(yīng)考慮產(chǎn)品本身的特性和質(zhì)量風(fēng)險，應(yīng)以同品種不同規(guī)格和生產(chǎn)批量分別為考察對象，穩(wěn)定性考察專屬的檢驗方法可以不同于成品的檢驗方法，考察產(chǎn)品的持續(xù)穩(wěn)定性應(yīng)該符合《中國藥典》規(guī)定的長期穩(wěn)定性試驗的標(biāo)準(zhǔn)條件，考察方案應(yīng)經(jīng)過批準(zhǔn)。
特別注意，年度產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析報告中涉及的穩(wěn)定性考察包括本年度未完成和已完成的該品種的所有批次的回顧分析。其中包括變更、不符合事件等引起的穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)，目的是分析產(chǎn)品穩(wěn)定性趨勢，如果穩(wěn)定性數(shù)據(jù)有顯著變化應(yīng)進行調(diào)查。
另外，新版GMP明確了持續(xù)穩(wěn)定性考察批次與檢測的頻率的設(shè)置原則：范圍應(yīng)涵蓋所有產(chǎn)品、規(guī)格；數(shù)量為每種規(guī)格、每種內(nèi)包裝形式的藥品至少每年應(yīng)考察一個批次（除非當(dāng)年未生產(chǎn)）的最低頻次；檢驗頻次應(yīng)參考中國藥典，能滿足趨勢分析的需要（第二百三十五條）。同時，提出了對“重大變更或生產(chǎn)和包裝有重大偏差的，重新加工、返工或回收的（除非已經(jīng)過驗證和穩(wěn)定性考察）”批次產(chǎn)品，需額外增加持續(xù)穩(wěn)定性考察批次數(shù)的要求（第二百三十六條）。此外，還要求新版GMP第三章中所指明的關(guān)鍵人員（尤其是質(zhì)量受權(quán)人）應(yīng)了解持續(xù)穩(wěn)定性考察的結(jié)果，提出了在出現(xiàn)委托檢驗或外包情況時，對持續(xù)穩(wěn)定性考察結(jié)果進行信息交流、控制的要求（第二百三十七條）。
在新版GMP第二百三十八條中，提出了在持續(xù)穩(wěn)定性考察過程中，應(yīng)對檢驗的結(jié)果及時進行趨勢分析，對出現(xiàn)不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果或重要的異常趨勢應(yīng)調(diào)查原因、評估風(fēng)險，必要時要向藥監(jiān)部門報告調(diào)查的結(jié)果及所采取的措施，甚至考慮主動召回已上市銷售的藥品，避免患者和企業(yè)承擔(dān)更大的風(fēng)險。此外，還要求企業(yè)根據(jù)所獲得的全部數(shù)據(jù)資料，包括考察的階段性結(jié)論（屬于產(chǎn)品質(zhì)量回顧的內(nèi)容之一），撰寫持續(xù)穩(wěn)定性考察完成后的總結(jié)報告并保存，還應(yīng)當(dāng)定期審核總結(jié)報告（第二百三十九條）。
穩(wěn)定性考察報告內(nèi)容至少包括：試驗?zāi)康?、產(chǎn)品信息描述（包括產(chǎn)品名稱、劑型、產(chǎn)品編碼、產(chǎn)品批號、規(guī)格、包裝形式、有效期等）、樣品儲存條件（包括溫度、相對濕度）、試驗開始時間、考察周期、檢驗項目、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)號、限度要求，各取樣點的實際分析數(shù)據(jù)，最好以表格形式提交。另外，必須有試驗結(jié)果分析及初步結(jié)論。
（四）變更控制
變更控制是對已上市藥品在生產(chǎn)、質(zhì)控、使用等各個方面提出的涉及來源、方法、控制條件等方面變化時，所采取的對應(yīng)措施，是重要的質(zhì)量管理工作之一。
新版GMP第二百四十條要求企業(yè)建立變更控制系統(tǒng)，其目的是防止質(zhì)量管理體系實際運行過程中的隨意變更，確保持續(xù)改進得到及時有效的執(zhí)行，保證變更不會引發(fā)不期望的后果，防止變更對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生不利影響，也強調(diào)QA 的質(zhì)量參與力度。建立有效的變更控制系統(tǒng)也便于質(zhì)量追溯。同時，強調(diào)了變更控制的范圍是所有影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更，明確了有些變更必須得到藥監(jiān)部門批準(zhǔn)方可實施，這就與藥品注冊管理中提出的變更控制要求相協(xié)同，有助于藥品生產(chǎn)監(jiān)管與藥品注冊管理共同形成監(jiān)管合力。
另外，要對變更控制建立操作規(guī)程，在其中明確變更涉及的范圍（包含原輔料、包裝材料、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗方法、操作規(guī)程、廠房、設(shè)施、設(shè)備、儀器、生產(chǎn)工藝和計算機軟件等）及需要控制的流程（變更的申請、評估、審核、批準(zhǔn)和實施）。變更控制應(yīng)由質(zhì)量管理部門指定專人負(fù)責(zé)（第二百四十一條）。
新版GMP第二百四十二條明確了對變更須進行預(yù)先評估。目的是評估變更對產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響，強調(diào)了評估應(yīng)具有科學(xué)性，可根據(jù)質(zhì)量風(fēng)險大小對變更分類管理，體現(xiàn)了風(fēng)險管理的原則，明確了變更實施的要求，包括變更實施應(yīng)有相應(yīng)完整記錄。
在具體實施中，變更前首先應(yīng)對法規(guī)、市場、供應(yīng)、質(zhì)量風(fēng)險、安全環(huán)境、健康、投資等因素進行風(fēng)險評估，識別出變更對這些因素的影響程度。
對于變更的分類可不拘泥于新版GMP中的所說的兩類（主要、次要變更），筆者建議將其分為三類：
第一類是次要變更。即指對產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性基本不產(chǎn)生影響的變更，可采用簡化流程，經(jīng)質(zhì)量負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)即可實施。
第二類是主要變更。即指需要通過相應(yīng)的研究工作（如驗證、額外檢驗等）證明變更對產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性基本不產(chǎn)生影響的變更。
第三類是重大變更。即指需要通過系統(tǒng)的研究工作（如驗證、額外檢驗及穩(wěn)定性考察等）證明變更對產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性沒有產(chǎn)生負(fù)面影響。
主要變更和重大變更均需經(jīng)過包括質(zhì)量負(fù)責(zé)人在內(nèi)的變更組織集體討論決定，重大變更還應(yīng)由企業(yè)負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)，需要上報藥監(jiān)部門批準(zhǔn)的，要經(jīng)過批準(zhǔn)后方可實施。
在實際工作中，如果遇到過了特殊時期（或事件）時，該變更的內(nèi)容和范圍還要復(fù)原的臨時性變更時，該臨時變更應(yīng)描述清楚關(guān)閉條件和日期，在執(zhí)行完畢關(guān)閉該變更即可。
新版GMP著重對與產(chǎn)品質(zhì)量有關(guān)的變更做出了要求（第二百四十三條）：強調(diào)這類變更實施時，要對變更申請進行評估，企業(yè)在對變更評估后應(yīng)制定變更實施計劃，計劃內(nèi)容一般包括變更措施、完成日期和責(zé)任人等信息，實施計劃需得到質(zhì)量管理部門審核批準(zhǔn)后才能執(zhí)行。要求企業(yè)從變更發(fā)起到實施全過程應(yīng)有完整的相關(guān)記錄，已證明其變更控制的完整性。
對于影響藥品質(zhì)量的主要因素（原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產(chǎn)工藝、主要生產(chǎn)設(shè)備等）的變更應(yīng)謹(jǐn)慎，僅僅依據(jù)原有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進行質(zhì)量評估是不夠的，還應(yīng)關(guān)注患者可能承擔(dān)的風(fēng)險，需做好變更實施后最初至少三個批次的產(chǎn)品質(zhì)量評估，若可能影響到藥品的有效期，還應(yīng)對變更實施后生產(chǎn)的藥品進行穩(wěn)定性考察，確保產(chǎn)品質(zhì)量持續(xù)穩(wěn)定，確保產(chǎn)品在有效期內(nèi)的質(zhì)量不因變更而產(chǎn)生不利影響（第二百四十四條）。
在具體實施該條款時，特別注意以下幾點。
產(chǎn)品發(fā)生重大變更時，應(yīng)當(dāng)對變更實施后最初至少三個批次的藥品質(zhì)量進行評估，需要補充申請或備案的，應(yīng)在取得備案或藥品注冊補充申請批件以后，才可以上市。不需要補充申請或備案的，應(yīng)當(dāng)對變更實施后最初至少三個批次的藥品質(zhì)量進行評估后，才可以上市。對變更實施后生產(chǎn)的至少三個批次藥品進行持續(xù)穩(wěn)定性考察。
不管原料藥還是制劑，改變主要物料供應(yīng)商應(yīng)考慮變化后的物料與原使用物料的生產(chǎn)工藝是否相同，是否存在新的雜質(zhì)，是否影響企業(yè)自身的工藝和產(chǎn)品質(zhì)量，還應(yīng)考慮這些變化帶來的新雜質(zhì)，用現(xiàn)有的控制手段和分析方法是否能控制而且能被檢查出來，因此，需要做工藝驗證和穩(wěn)定性考察。
改變內(nèi)包材供應(yīng)商可僅作包裝驗證，再考察穩(wěn)定性。根據(jù)包裝的用途，必要時做內(nèi)包材與藥品的相容性試驗。
在改變輔料的供應(yīng)商可能會影響到產(chǎn)品的有效期（如防腐劑等）時，除做三批小樣評估、三批驗證外,需要考慮進行加速穩(wěn)定性考察。
新版GMP特別強調(diào)了，應(yīng)確保與變更相關(guān)的文件均已修訂，保證變更后所涉及相關(guān)文件內(nèi)容的一致性和相互匹配性，使質(zhì)量管理體系能正常有效運行（第二百四十五條），明確了由質(zhì)量管理部門負(fù)責(zé)保存所有變更控制文件和記錄，以便于追溯（第二百四十六條）。
（五）偏差處理
在藥品生產(chǎn)中，偏差處理是質(zhì)量保證體系及GMP不可或缺的組成部分。如何對所出現(xiàn)的偏差進行科學(xué)、有效與及時的調(diào)查，如何分析其原因并提出糾偏措施和預(yù)防措施，乃至決定產(chǎn)品是否放行，關(guān)系著患者用藥安全，體現(xiàn)著一家制藥企業(yè)的質(zhì)量保證水平與GMP實施水平。
新版GMP首先提出了偏差處理總的原則要求：各部門負(fù)責(zé)人要對防止偏差產(chǎn)生承擔(dān)責(zé)任，要盡可能避免偏差的出現(xiàn)（第二百四十七條）。明確了企業(yè)要建立偏差處理操作規(guī)程，從制度上規(guī)定偏差報告、記錄、調(diào)查、處理以及所采取的糾正措施的偏差處理流程，并要對偏差處理進行記錄，以便進行系統(tǒng)的管理（第二百四十八條）。 強調(diào)了任何偏差都應(yīng)評估其對產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響，應(yīng)當(dāng)依據(jù)對產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響程度對偏差進行分類，并規(guī)定了重大偏差處理的原則（第二百四十九條）。
在具體實施過程中要特別注意，對于發(fā)生偏差的批次產(chǎn)品一般需做到以下幾點方可放行銷售：對發(fā)生偏差的根本原因已調(diào)查清楚；已經(jīng)根據(jù)偏差產(chǎn)生根本原因制定了糾正和預(yù)防措施；產(chǎn)品質(zhì)量影響評估已經(jīng)完成。
但是，往往由于有些預(yù)防措施需要較長時間才能完成，所以，如果偏差調(diào)查原因明確，而且可以采取有效措施消除影響，控制產(chǎn)品質(zhì)量，偏差未關(guān)閉前可以放行產(chǎn)品。
與98版相比，新版GMP增加了偏差處理記錄的控制要求，并提出偏差處理質(zhì)量調(diào)查、糾正措施的制定等要求。明確了偏差處理的程序，強調(diào)采取預(yù)防措施防止類似偏差的再次發(fā)生，對于重大偏差務(wù)必要徹底調(diào)查，找到根本原因（第二百五十條）。
偏差處理流程可概括為以下幾個階段：偏差確認(rèn)、調(diào)查評估、實驗室調(diào)查、全面偏差調(diào)查、總結(jié)調(diào)查結(jié)果、偏差處理（含預(yù)防措施，以及物料或產(chǎn)品是否放行的決定）。
在具體實施時應(yīng)特別注意，預(yù)防措施不是糾正措施，應(yīng)評估預(yù)防措施的有效性。
另外，新版GMP第二百五十一條還明確了質(zhì)量管理部門對偏差管理的責(zé)任：負(fù)責(zé)偏差的分類，保存偏差調(diào)查、處理的文件和記錄。
（六）糾正措施和預(yù)防措施
GMP是一個預(yù)防型的法規(guī)，只有采取有效的糾正措施和預(yù)防措施，以及風(fēng)險管理措施，才能保證藥品的安全有效、質(zhì)量可控。
新版GMP第二百五十二條明確要求企業(yè)建立糾正措施和預(yù)防措施系統(tǒng)，提出了糾正措施和預(yù)防措施發(fā)起的主要信息來源途徑（投訴、召回、偏差、自檢或外部檢查結(jié)果、工藝性能和質(zhì)量監(jiān)測趨勢），并指出了糾正措施和預(yù)防措施是基于對問題科學(xué)分析和理解的基礎(chǔ)上提出問題解決方案。糾正措施和預(yù)防措施系統(tǒng)有助于企業(yè)持續(xù)改進產(chǎn)品和工藝，持續(xù)改進質(zhì)量管理體系。
糾正措施和預(yù)防措施作為質(zhì)量體系的重要組成部分，應(yīng)按照新版GMP第二百五十三條要求的內(nèi)容，建立單獨的糾正措施和預(yù)防措施操作規(guī)程，規(guī)范企業(yè)的糾正措施和預(yù)防措施處理方法，盡可能對已發(fā)現(xiàn)的不符合和其他不期望現(xiàn)象的根源采取糾正措施，防止重復(fù)出現(xiàn)；盡可能對潛在的已發(fā)現(xiàn)的不符合和其他不期望現(xiàn)象的根源采取預(yù)防措施，防止發(fā)生。
扼要地講，糾正措施和預(yù)防措施實施流程是：首先應(yīng)識別出所有的不符合和其他不期望現(xiàn)象，進行風(fēng)險評估并對已識別的風(fēng)險進行分級，根據(jù)風(fēng)險等級的不同制定糾正預(yù)防措施，對于糾正預(yù)防措施進行跟蹤、檢查，確認(rèn)糾正預(yù)防措施按照預(yù)定的標(biāo)準(zhǔn)按時完成，同時確認(rèn)糾正預(yù)防的合理性、有效性，最后關(guān)閉。
實施糾正措施和預(yù)防措施必須有相應(yīng)的文件記錄，并由質(zhì)量管理部門保存（第二百五十四條）。
（七）供應(yīng)商的評估和批準(zhǔn)
供應(yīng)商提供的各種用于生產(chǎn)的物料，直接影響著最終產(chǎn)品的質(zhì)量。對供應(yīng)商質(zhì)量體系的評估，是制藥企業(yè)GMP實施的外延，是保證生產(chǎn)出高質(zhì)量藥品的重要因素。
新版GMP第二百五十五條明確了質(zhì)量管理部門負(fù)責(zé)對“所有生產(chǎn)用物料”供應(yīng)商獨立進行質(zhì)量評估，牽頭對“主要物料”供應(yīng)商進行現(xiàn)場質(zhì)量審計的職責(zé)。明確了主要物料的確定原則（應(yīng)綜合考慮企業(yè)所生產(chǎn)的藥品質(zhì)量風(fēng)險、物料用量以及物料對藥品質(zhì)量的影響程度等因素，通常是指原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料）；物料供應(yīng)商管理的重點是生產(chǎn)商。強調(diào)了質(zhì)量管理部門評估工作的獨立性，企業(yè)法定代表人、企業(yè)負(fù)責(zé)人及其他部門的人員不得干擾或妨礙其對質(zhì)量評估不符合要求的供應(yīng)商行使否決權(quán)。
在實際供應(yīng)商確定工作中，可能需要考慮如價格、交貨周期、付款方式等問題，需多個部門參與，每個部門在其中承擔(dān)不同的職責(zé)，應(yīng)各自批準(zhǔn)其職責(zé)范圍內(nèi)的相關(guān)內(nèi)容，質(zhì)量部門負(fù)責(zé)質(zhì)量評估，行使質(zhì)量審核權(quán)與質(zhì)量否決權(quán)。
新版GMP第二百五十六條強調(diào)了企業(yè)應(yīng)建立物料供應(yīng)商評估和批準(zhǔn)操作規(guī)程，明確了物料供應(yīng)商的審計方式。
對物料供應(yīng)商的質(zhì)量評估方式有多種，如對樣品進行檢驗；對供應(yīng)商進行問卷調(diào)查；現(xiàn)場質(zhì)量審計；樣品小批量試生產(chǎn)等。其中，需采用現(xiàn)場質(zhì)量審計方式的，還應(yīng)當(dāng)明確審計內(nèi)容、周期、審計人員的組成及資質(zhì)。需采用樣品小批量試生產(chǎn)的，還應(yīng)當(dāng)明確生產(chǎn)批量、生產(chǎn)工藝、產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、穩(wěn)定性考察方案。
在具體實施過程中要注意，如果原輔料、內(nèi)包裝材料的供應(yīng)商不同，生產(chǎn)、合成工藝或者使用的溶劑、產(chǎn)生的雜質(zhì)等就有可能不一樣，對藥品質(zhì)量的影響也不盡相同，所以必須在研發(fā)階段開始進行質(zhì)量評話，考察選定的生產(chǎn)廠家的物料對藥品的影響，對于內(nèi)包材還應(yīng)考察與藥品的相容性。
質(zhì)量管理部需指定具有相關(guān)的法規(guī)與專業(yè)知識及經(jīng)驗的人來管理供應(yīng)商，負(fù)責(zé)物料供應(yīng)商質(zhì)量評估和現(xiàn)場質(zhì)量審計，分發(fā)經(jīng)批準(zhǔn)的合格供應(yīng)商名單（第二百五十七條）。
新版GMP第二百五十八條明確了供應(yīng)商現(xiàn)場質(zhì)量審計的具體內(nèi)容和管理要求。特別強調(diào)了應(yīng)核實供應(yīng)商資質(zhì)證明文件及檢驗報告的真實性，防止偽造；核實其是否具備檢驗條件；進一步對其質(zhì)量保證體系進行第二方審核，最終出具現(xiàn)場質(zhì)量審計報告。
在實際實施中，若集團內(nèi)企業(yè)已對物料供應(yīng)商進行審計，集團內(nèi)其他企業(yè)可以直接使用其審計結(jié)果和報告，但應(yīng)保證審計內(nèi)容和結(jié)果符合本企業(yè)的相關(guān)要求。
新版GMP第二百五十九條提出了對新主要物料供應(yīng)商物料進行小批量試生產(chǎn)，并對試生產(chǎn)的藥品進行穩(wěn)定性考察的要求。
質(zhì)量管理部對物料供應(yīng)商的評估至少包括資質(zhì)證明文件、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗報告、企業(yè)對物料樣品的檢驗數(shù)據(jù)和報告。如進行現(xiàn)場質(zhì)量審計的，還包括現(xiàn)場質(zhì)量審計報告。進行樣品小批量試生產(chǎn)的，還包括小試產(chǎn)品的質(zhì)量檢驗報告和穩(wěn)定性考察報告（第二百六十條）。
新版GMP第二百六十一條明確對供應(yīng)商變更的管理要求，進一步強調(diào)了改變主要物料供應(yīng)商時，應(yīng)對產(chǎn)品按常規(guī)生產(chǎn)規(guī)模和批量進行驗證，并對驗證批進行相應(yīng)的穩(wěn)定性考察。對主要物料供應(yīng)商的定義，企業(yè)應(yīng)根據(jù)自身產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險來酌情規(guī)定。
主要物料的供應(yīng)商宜穩(wěn)定，不宜經(jīng)常改變。評估不是經(jīng)檢驗符合原定產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)就結(jié)束了，還要從產(chǎn)品的預(yù)定用途去考慮。
質(zhì)量管理部門分發(fā)到物料采購、倉庫、質(zhì)量控制實驗室等部門崗位的，經(jīng)批準(zhǔn)的合格供應(yīng)商名單應(yīng)符合第二百六十二條規(guī)定，名單內(nèi)容至少包括物料名稱、規(guī)格、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)商名稱和地址、經(jīng)銷商（如有）名稱等，要注意控制版本，有變動時立即更新。
與98版相比，新版GMP增加了與主要物料供應(yīng)商簽訂質(zhì)量協(xié)議的要求（第二百六十三條），以利于制約供應(yīng)商，形成有效的質(zhì)量鏈，確保供貨質(zhì)量穩(wěn)定。簽訂的雙方主體應(yīng)是法人單位。主要物料是指對產(chǎn)品質(zhì)量有影響或有較大影響的物料，如原料，重要輔料、內(nèi)包材等。不是所有的物料都需要簽訂質(zhì)量協(xié)議。
新版GMP要求企業(yè)對物料供應(yīng)商進行持續(xù)管理。質(zhì)量管理部門要定期對物料供應(yīng)商進行評估或現(xiàn)場質(zhì)量審計，回顧分析物料質(zhì)量檢驗結(jié)果、質(zhì)量投訴和不合格處理記錄。當(dāng)物料出現(xiàn)質(zhì)量問題或物料的生產(chǎn)條件、工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗方法發(fā)生重大改變時，還應(yīng)進行現(xiàn)場質(zhì)量審計（第二百六十四條）。
企業(yè)合格供應(yīng)商一般包括主要供應(yīng)商及備用供應(yīng)商，有時可能相當(dāng)長時間都未購買備用供應(yīng)商物料，若是下次購買前，就應(yīng)該重新進行評估。
新版GMP第二百六十五條要求企業(yè)對每家物料供應(yīng)商建立質(zhì)量檔案，質(zhì)量檔案是對供應(yīng)商進行管理的文件、記錄和報告（包括供應(yīng)商的資質(zhì)證明文件、質(zhì)量協(xié)議、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、樣品檢驗數(shù)據(jù)和報告、供應(yīng)商的檢驗報告、現(xiàn)場質(zhì)量審計報告、產(chǎn)品穩(wěn)定性考察報告、定期的質(zhì)量回顧分析報告等）。
新版GMP第二百五十七條至二百六十五條明確了被批準(zhǔn)供應(yīng)商的具體要求，進一步規(guī)范了制藥企業(yè)的供應(yīng)商考核體系。
（八）產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析
產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析是制藥企業(yè)實施GMP不可缺少的環(huán)節(jié)，它以PDCA（計劃、執(zhí)行、檢查、糾正）為基礎(chǔ)，目的在于確認(rèn)工藝穩(wěn)定可靠，以及物料、產(chǎn)品現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的適用性，及時發(fā)現(xiàn)不良趨勢，確定產(chǎn)品及工藝改進的方向，持續(xù)改進產(chǎn)品質(zhì)量，是持續(xù)改進理念的具體體現(xiàn)。
新版GMP第二百六十六條明確了產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析的目的：確認(rèn)藥品生產(chǎn)工藝穩(wěn)定性與可靠性；原輔料與成品現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的適用性；及時發(fā)現(xiàn)不良趨勢，確定產(chǎn)品及工藝改進方向、頻次（每年）、范圍（所有生產(chǎn)的藥品）、方式（通常按品種，有合理的科學(xué)依據(jù)時也可按劑型分類進行）。同時，要求企業(yè)建立產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析操作規(guī)程，按照操作規(guī)程的規(guī)定，對上一年度生產(chǎn)的每一種或每一類產(chǎn)品進行質(zhì)量回顧和分析，詳細說明所有生產(chǎn)批次的質(zhì)量情況、不合格產(chǎn)品的批次處理及其偏差調(diào)查處理情況、各種變更情況、穩(wěn)定性考察情況、生產(chǎn)廠房設(shè)施或設(shè)備確認(rèn)情況、委托生產(chǎn)/檢驗的技術(shù)合同履行等情況。另外，對上次產(chǎn)品回顧報告中建議改進措施的適合性、有效性也應(yīng)進行回顧。出具產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析報告，以規(guī)范該項工作，促進企業(yè)時時重視產(chǎn)品質(zhì)量。
另外，要求企業(yè)對產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析的結(jié)果進行評估，提出是否需要采取糾正和預(yù)防措施或進行再確認(rèn)或再驗證的評估意見及理由，及時而有效地完成整改（第二百六十七條）。
筆者特別提醒，是否需要進行再確認(rèn)或再驗證由回顧分析的結(jié)果決定，但無論回顧分析的結(jié)果如何，培養(yǎng)基模擬灌裝和最終滅菌產(chǎn)品的滅菌工藝驗證應(yīng)定期進行。
對于委托加工生產(chǎn)的藥品，委托方和受托方之間應(yīng)當(dāng)在書面的技術(shù)協(xié)議中規(guī)定產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析中各方的責(zé)任，以達到產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析按時進行并符合要求的目的（第二百六十八條）。
藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)制定產(chǎn)品質(zhì)量回顧計劃，由質(zhì)量部負(fù)責(zé)分派各部門/車間工作任務(wù)（如信息收集等），由QA人員對相關(guān)信息/數(shù)據(jù)進行趨勢分析，必要時組織相關(guān)部門進行討論和評價，對重大事項進行風(fēng)險評估，形成產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析報告。產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析報告由質(zhì)量負(fù)責(zé)人審批并分發(fā)各相關(guān)部門，原件永久保存。質(zhì)量部向相關(guān)部門下達整改指令，各部門采取措施實施改進。QA負(fù)責(zé)CAPA的實施與跟蹤，將執(zhí)行情況匯總在下年度回顧報告中。
（九）投訴與不良反應(yīng)報告
藥品質(zhì)量關(guān)系到生命安危，制藥企業(yè)必須重視用戶對藥品質(zhì)量的投訴，按照《藥品不良反應(yīng)報告的監(jiān)測管理辦法》及GMP要求，依法搞好藥品不良反應(yīng)的報告與監(jiān)測工作。
制藥企業(yè)必須建立藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理制度，設(shè)立專門機構(gòu)并配備專職人員負(fù)責(zé)管理（第二百六十九條）。這不僅是GMP的要求，也是一系列藥品管理法規(guī)及規(guī)章的要求。特別是《藥品不良反應(yīng)報告的監(jiān)測管理辦法》第五十八條規(guī)定了生產(chǎn)企業(yè)未建立藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理制度，或者無專門機構(gòu)、專職人員負(fù)責(zé)本單位藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測工作的，“由所在地藥品監(jiān)督管理部門給予警告，責(zé)令限期改正，可以并處五千元以上三萬元以下的罰款”。
另外，管理不良反應(yīng)的專門機構(gòu)未必是質(zhì)量管理部，可成立獨立的部門，也可歸屬于其他部門（如醫(yī)學(xué)部門），但質(zhì)量受權(quán)人和質(zhì)量負(fù)責(zé)人也應(yīng)參與不良反應(yīng)的工作。
制藥企業(yè)享有通過藥品獲取利潤的權(quán)利，就必須承擔(dān)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測的義務(wù)，就應(yīng)當(dāng)主動收集、記錄、評價、處理藥品不良反應(yīng)信息，主動對藥品嚴(yán)重不良反應(yīng)組織調(diào)查、確認(rèn)和及時處理（必要時召回產(chǎn)品），并按照法規(guī)要求向藥監(jiān)部門報告（第二百七十條），主動控制可能存在的風(fēng)險。
投訴是患者或客戶對已上市產(chǎn)品的意見反饋，企業(yè)必須高度重視，應(yīng)建立投訴處理操作規(guī)程，規(guī)定投訴登記、評價、調(diào)查和處理的程序，以及因可能的產(chǎn)品缺陷發(fā)生投訴時所采取的措施（包括必要時召回市售藥品），確保上市產(chǎn)品的質(zhì)量（第二百七十一條）。
企業(yè)應(yīng)安排具有一定資質(zhì)的人，以及足夠的輔助人員負(fù)責(zé)調(diào)查和處理投訴，所有投訴、調(diào)查的信息應(yīng)當(dāng)向質(zhì)量受權(quán)人通報，以便其了解投訴處理情況，全面掌握產(chǎn)品特性和知識（第二百七十二條）。
此外，所有投訴都應(yīng)登記與審核，與產(chǎn)品質(zhì)量缺陷有關(guān)的投訴要詳細記錄投訴的各個細節(jié)，并進行調(diào)查（第二百七十三條）。對于懷疑或存在缺陷藥品，還要考慮擴大調(diào)查的范圍，查明其他批次的藥品否受到影響（第二百七十四條）。
向投訴人換貨、退賠貨款不等于企業(yè)對投訴處理完畢，應(yīng)發(fā)現(xiàn)投訴產(chǎn)品的質(zhì)量缺陷，找到根本原因，并采取糾正和預(yù)防措施。因此，新版GMP第二百七十五條強調(diào)了作為投訴的結(jié)果而做出的所有決定和采取的措施都應(yīng)予以記錄，并注明所調(diào)查相關(guān)批次產(chǎn)品的信息。
新版GMP第二百七十六條強調(diào)了定期對投訴進行回顧的管理要求，以便發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品質(zhì)量缺陷問題，必要時，應(yīng)采取適當(dāng)?shù)暮罄m(xù)措施，包括產(chǎn)品召回。若是出現(xiàn)重大質(zhì)量問題（如生產(chǎn)失誤、藥品變質(zhì)等）要及時采取相應(yīng)措施，必要時還應(yīng)當(dāng)向當(dāng)?shù)厮幤繁O(jiān)督管理部門報告（第二百七十七條）。
目前，藥品安全性問題越來越受到重視。歐美等發(fā)達國家已通過建立一系列的風(fēng)險管理制度體系降低藥品的風(fēng)險，監(jiān)測的范疇也從單純上市后監(jiān)測擴展到貫穿于藥物研究、藥品審批、藥品上市的全過程監(jiān)測，即“藥物警戒”。
藥物警戒貫穿藥品整個生命周期，是對于藥品相關(guān)所有問題的警戒，不僅局限于安全性，更包含有效性等其他與藥品相關(guān)的所有活動和問題，體現(xiàn)了對藥品問題的全方位管理。因此，藥物警戒在諸多方面對藥品不良反應(yīng)監(jiān)測加以了拓展，而這些拓展符合了對于藥品認(rèn)識的客觀規(guī)律，因而藥物警戒是藥品不良反應(yīng)監(jiān)測發(fā)展的客觀需要和必然趨勢，我們必須跟上形勢的發(fā)展。
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